Hva er en kontamineringskontrollstrategi (CCS)?

De som er fortrolig med EU-forskrifter, vet at disse leveres med ordliste. Når en ser ordet «kontamineringskontrollstrategi», er det naturlig å anta at en finner en klar definisjon av det i ordlisten.

I det forrige 2017-utkast av Vedlegg 1, ble kontamineringskontrollstrategien (CCS) nevnt og satt i sammenheng, men ble ikke inkludert i ordlisten. Det har siden blitt lagt til i nåværende versjon (12), som får en til å spørre hva begrunnelsen er.

Spørsmålet er derfor om dette er viktig, og hva forteller det oss? Dette sammensatte ordet er en naturlig enhet som gir en klar retning om hva man skal gjøre. Både vedleggets omfangsdel (1) og prinsippdel (2) av 2017-utkastet til Vedlegg og nå 2020 v.12 gir en nyttig rekke detaljer om hvorfor man må ha en kontamineringskontrollstrategi (CCS) tilgjengelig. I bunn og grunn er det en syklisk prosess som er utarbeidet for å oppmuntre produsentene til å identifisere, evaluere og styre risikoer for kontaminering for produktenes kvalitet og i siste instans for å beskytte sluttbrukeren.

Hvorfor har denne betingelsen blitt tillagt utkastet til vedlegget? Man trenger bare ta en titt på den nyeste listen over tilbakekallinger av legemiddelprodukter, forskriftsanførsler eller til og med dødsfall som skyldes kontaminering av sterile produkter, for å forstå at dette problemet er reelt og aktuelt. Legemiddelbransjen er godt kjent med de mange årsakene og virkningene til kontaminering, men med en lang tidshorisont kan en komme til den konklusjon at produsenter synes å være hjelpeløse i å unngå at disse problemene oppstår gjentatte ganger.

Regelverk og nåværende GMP-er oppdateres når beste praksis identifiseres, når tekniske fremskritt forårsaker endringer eller til og med når feil er begått. Den menneskelige psyken synes hjelpeløs i å forutse tidspunktet for når noe kommer til å gå galt. Hjernen er for innstilt på å danne vaner og en kan bli blind overfor signaler. Det kan nok trygt sies at mennesker lærer best av prøving og feiling. Dessverre er dene typen læring langt fra trygg ved arbeid med sterile produkter.

Kravet om en robust CCS ble følgelig et kritisk tillegg til 2017-utkastet til Vedlegg, og har enda større viktighet i 2020 v.12-utkastet.

Gjennomgang av utkastet til Vedlegg v.12 for 2020

Gjennom hele utkastet til Vedlegg v.12, er områder identifisert som skal omfattes av et anleggs CCS.

Under Del 2-prinsippet, informeres dere om at en CCS som virker, fungerer som «helsesjekk» når det gjelder kontroll- og overvåkningsfunksjonene deres. Dette informerer leseren om at det ikke holder å samle inn data om status for produksjonsoperasjoner, men at du heller må vurdere disse dataene og se etter trender som kan være en indikasjon på en overhengende fare for tap av kontroll og, enda viktigere, forhindre at slikt skjer.

Linjene 67–68 av tekstutkastet ber dere om å ta trenddataene og føre dem tilbake til anleggets CCS, og gjøre dem til et levende dokument som justerer seg etter lokale endringer og kan bli et primærdokument som detaljerer hvordan et anlegg begrenser risikoene for produktkvalitet til et minimum. Del 2.6 har ytterligere blitt lagt til for å videre sikre at anlegget tar i bruk en livssyklusbasert tilnærming til CCS og at gjeldende risikoreduserende tiltak for å forhindre kontaminering inngår i dette.

Linje 75-117 detaljerer de fjorten aktuelle områdene (feilaktig nummerert i til xv, da iii mangler i utkastet), noe som i praksis dekker alle aspekter av produksjonsdriften. Dette burde strengt tatt ikke være overraskende siden en lokal strategi for anlegget bør ta alt med i betraktning. Dette trekker også inn lokalt eksisterende kvalitetsmålinger og avviksrapporteringer i tilbakemeldingssløyfen til CCS.

Når noe går galt, skal anlegget kunne forhindre at slikt skjer igjen (CAPA) og justere risikoprofilen i CCS basert på dette. Konklusjonen for denne delen minner anlegg om å erkjenne at for å forbli sterilt er terminalsterilisering og sterilitetstester ikke de eneste hensynene (del 2.7).

Selve sterilitetstesten er statistisk irrelevant, i beste fall kun i stand til å oppdage grov kontaminering.

I seksjon 3 om farmasøytisk kvalitetssikring (PQS) nevnes CCS forbigående (seksjon 3. 1 Del iv) i det anleggets risikostyring skal brukes til å generere og vedlikeholde CCS.

Seksjon 4, Premiss 4.3 drøfter behovet for å kontrollere menneskelige inngrep i et RABS (Restricted Access Barrier Systems). Det er ikke noe ulogisk ved dette, siden mennesker er hovedkilden til mikrobiel kontaminering av renrom. Denne seksjonen krever at anlegg gjennomgår inngrepene og, om mulig, fjerner behovet for dem. Der hvor de ikke kan unngås, ved å plassere dem underlagt CCS, kan et anlegg vise at det har tenkt gjennom noen av disse potensielle høyrisikoaktivitetene.

Seksjon 4.12 spør deg om du vurderer å bruke adskilte inngangs- og utgangsskifterom for personell, dersom risikoen for krysskontaminering er høy. Nok en gang er avgjørelsen om å bruke en eller flere skifterom drevet av CCS og er risikobasert. Dette fortsetter med å veilede at ikke-rutinemessige gjenstander som kreves i renrom, skal være gjenstand for en spesifikk risikovurdering, og at eventuelle avbøtende tiltak baseres på denne vurderingen. Overføringsmetodene for gjenstander som ikke er rutinemessige, vanligvis via desinfisering må dokumenteres i henhold til CCS.

Et viktig punkt er at det kreves at anllegg gjennomfører rengjøringen OG desinfiseringen som en del av materialoverføringsprosessen. Desinfisering fungerer ikke på urene overflater, følgelig må det først foretas rengjøring. Dette kommer til å være mer passende for ikke-rutinemessige gjenstander, siden rutinemessige gjenstander vanligivs blir trippelpakket og forhåndssterilisert.

Seksjon 4.16 er et tillegg til utkastet hvor CCS er knyttet til en annen parameter. Det finnes et krav for et anlegg om å dokumentere kontrolltrykkregimer for enten isolatorer eller renrommene selv, innenfor CCS.

Trykkforskjellene og alarmparametrene skal justeres og dokumenteres innenfor CCS.

I seksjon 4.32 spesifiserer vedlegget lufthastighetsbåndet for ensrettet flyt påkrevd for rutinemessig produksjon.

Referansen til CCS her er for de tilfellene hvor høyere og lavere lufthastigheter enn det spesifisert båndet må brukes og rettferdiggjøres. Tabell 3 i denne seksjonen er i tråd med disse vurdereningene når det gjelder lufthastighet. Det er imidlertid satt inn en stjerne mot lufthastighetstesting, påkrevd for graderingene B-D. Fotnoten til tabellen viser dere at det kan være smart å gjennomføre denne testen, basert på deres CCS fordi det fins en spesifikk risiko for produktkvaliteten i det aktuelle området eller rommet. Det er klart angitt at denne testingen er en betingelse for fyllingssoner (dvs. ved påfylling av terminalt steriliserte produkter) og bakgrunn for RABS av klasse A.

Det stemmer at isolatorer spiller en betydelig rolle i både vedlegget og CSS-betingelsene, da disses (dårlige) funksjon kan medføre betydelige mikrobiologiske risikoer. Seksjon 4.22 anmoder at anleggets metoder for rengjøring, desinfisering og dekontaminering av en isolator vurderes som en del av CCS. Det dekker også, via en risikovurdering dokumentert i CCS, dem omkringliggende bakgrunnen for isolatorens renrom. Jo høyere risiko som identifiseres ved drift av isolatoren, desto høyere renhetsgraden av renrom skal den befinne seg i.

En kjent svakhet både i isolatorsystemer og RABS er hanskene som brukes. Skulle disse bli skadd, er barrieren mellom mennesker og det kritiske området brutt. Det finnes utstyr med forskjellige sensitivitetsnivåer som kan brukes til å oppdage lekkasjer fra hanskene. CCS-kravene inkluderer imidlertid ikke spesifikke testhyppigheter eller sensitivitetsgrader. Hva vedlegget ber et anlegg om å vurdere, er hvor ofte hanskene skal skiftes ut.

I Seksjon 5 Utstyr, 5.1 er det en forventning om at kvalifiseringen av utstyr holdes oppdatert. Dersom utstyret begynner å bevege seg fra de validerte settpunktene, øker åpenbart risikoen for kontaminering betydelig. Her blir den valideringslivssyklusbaserte tilnærmingen – en viktig del av QMS – berørt og påvirket av en CCS.

Seksjon 6 Verktøy omfatter dessuten vakuum- og kjøleanlegg. Veiledningen handler om å utføre en risikovurdering av disse kritiske anleggene for å avgjøre om nødvendige inngrep gir fordeler og for å sikre at påfølgende risikoer reduseres. Seksjon 6.23 inneholder krav til rengjøring og desinfisering for vakuum- og kjøleanlegg. Det angir imidlertid også at kravene til dette skal fastslås gjennom en risikovurdering innenfor CCS. Dette har dempet dette kravet noe og gjort det mer forståelig.

Gå videre til Seksjon 7 Personell, 7.10 oppdatert som svar på endringer i den teknologiske tilnærmingen til administrasjon av renrom. Ettersom papirsystemer i økende grad erstattes av elektroniske systemer, brukes håndholdte enheter oftere innenfor renrommiljøer. Det er imidlertid ikke alle enheter som er robuste nok til å kunne tillates i renrom. Denne nye seksjonen tillater at disse enhetene, forutsatt at de leveres av selskapet utelukkende for bruk i renrom og kan overleve rengjørings- og desinfiseringsprosessen for å overføres til et renrom. Bruken og desinfiseringen av disse enhetene må dokumenteres innenfor CCS.

Et velkomment tillegg til Seksjon 7 Personell er 7.14 Del iv som gir spesifikke instruksjoner om når det skal brukes hansker i klasse D-områder. Hansker skal brukes når det er en definert risiko for kontaminering av produktet eller prosessen. Dette er ganske nyttig. Jeg kommer ofte ut for diskusjoner om når det skal brukes hansker i disse lavere graderte områdene. Den nylig titulerte Seksjon 8 Produksjon og spesifikke teknologier som først dukket opp i 2017 utkast til Vedlegg, ble revidert videre i 2020 v. 12 utkastet. Avsnitt 8.8 under undertittelen Aseptisk forberedelse forklarer særskilt godt filosofien bak CCS og kan brukes på resten av teksten i vedlegget, og er verdt å sitere i sin helhet:

«8.8 Den aseptiske prosessen skal være tydelig definert. Risikoer i forbindelse med den aseptiske prosessen, og eventuelle tilknyttede krav, skal identifiseres, vurderes og kontrolleres på formålstjenlig vis. Anleggets CCS skal tydelig definere akseptkriterier for disse kontrollene, kravene til overvåkning og gjennomgang av effekten. Metoder og prosedyrer for å kontrollere disse risikoene skal beskrives og iverksettes. Aksepterte gjenværende risikoer skal formelt dokumenteres.»

Seksjon 8.9 gir videre nyttige råd om det fulle omfanget av denne spesifikke seksjonen. Den angir at risikovurderingen ikke slutter med steril filtrering, men gjelder under forberedelsen av det aseptiske miljøet, under alle prosesseringstrinn, til produktet er forseglet i sin endelige beholder.

Seksjon 8.82 anbefaler dobbeltfiltrering når sluttfiltersteriliseringen foretas. Naturligvis skal beslutningen om å bruke filtrering fremfor andre former for sterilisering og hvor 1 eller 2 filtre i prosessen skal brukes, dekkes av CCS.

Filtre og CCS er igjen nevnt i denne seksjonen i forbindelse med kampanjeproduksjon (begynner ved 8.96). Kontinuerlig fylling eller kampanjefylling når det brukes filtre, det være seg for produkt eller for verktøy som gasser, har et annet risikonivå enn det som produseres fra parti til parti. Som sådan skal kampanjefylling og spesifikke tilknyttede risikoer, inkludert de som er forbundet med filtrering, dokumenteres i CCS. Leseren skal henvise tilbake til punkt i. til iv. i seksjon 8.84 for nyttige tips om hva som skal vurderes.

Når BFS (blåsingsfyllingsforseglingen) vurderes i et underavsnitt i seksjon 8, angis det at det skal tas hensyn til risikoer fra BFS-prosessen til det bestemte produktet (i form av en risikovurdering). Dette underbygges ytterligere i seksjon 8.107, hvorved design, kontroll og vedlikehold av polymerlagrings-, prøvetakings- og distribusjonssystemer og ekstruderingssystemenes evne til å gi passende sterilitetssikring for den støpte beholderen (som danner den endelige beholderen) vurderes for risiko for å være en kilde til kontaminering. Dette kommer i tillegg til overvåking av selve fyllingsmaskinen.

I det følgende i seksjon 8 er underavsnittet for lyofilisering (frysetørring). Nok en gang krever seksjonen at alle risikoer forbundet med denne prosessen skal dokumenteres via anleggets CCS, og at forebygging av mikrobiologisk kontaminering og partikkelkontaminering blir fremhevet som et viktig hensyn for hele prosessen.​​​​​​​ Seksjon 8.112 krever dessuten at steriliseringsprosessen for parti til parti gjennomtenkes med tanke på risikoer og dokumentert i anleggets CCS.

De neste underavsnittene drøfter Lukkede systemer og enkeltbrukssystem er (DSUS), som er kjent for å ha lavere risiko for ekstern kontaminering sammenlignet med mer tradisjonell åpen produksjon. Disse systemene reduserer kjente risikoer forbundet med åpen fylling, det være seg via bevisst design eller «utilsiktet» konsekvens av selve teknologien. Disse risikoene, som omfatter enkelte spesifikke risikoer forbundet med enkeltbrukssystemer og reduksjonen av disse, må legges til i anleggets CCS. Seksjon 8.19 omhandler hovedsvakheten med et lukket system, som er forbundet med risikoen forbundet med å utføre aseptiske forbindelser. 8.122 for frittstående systemer gir råd om spesifikke risikoer med denne teknologien og hvordan de skal vurderes som en del av CCS.

Seksjon 9 Levedyktig og ikke-levedyktig miljø- og prosessovervåkning under underavsnittet «Generelt» skisserer i 9.1 at CCS er designet for å forhindre eller minimere risikoen fra mikrobiologisk kontaminering og partikkelkontaminering. En repetisjon fra tidligere i dokumentet, men en som bistår med å understreke budskapet om hva en lokal CCS er til for.

Miljømessig overvåkning skal utgjøre en vesentlig del av overvåkningssystemet for demonstrasjon av kontrollnivået som er til stede for risikoer identifisert i CCS. I stedet for individuelle resultater i seg selv, bør et kraftigere trendverktøy brukes til periodisk gjennomgang av risikovurderingen under bruk for å avgjøre om disse må vurderes på nytt (seksjon 9.4).

Dette underavsnittet dekker også noe av det fysiske arbeidet og analysene som skal utføres (ikke inkludert EM-prøver) til støtte for og for å bevise en løpende risikovurdering. Når det opprinnelige arbeidet er gjennomført for å definere nivået på risikoer og kontroller, ber vedlegget deg om å bruke disse dataene videre. Avsnittet oppfordrer deg til ikke bare å vurdere EM som en del av en overvåkningsprosess fra parti til parti, men å vurdere bruken av dem for å bestemme effektiviteten til andre kontrolltiltak av renrom som desinfisering av renrom. Uheldigvis er det ofte slik at desinfiseringsprosessen for renrom på etablerte steder sjelden blir gjennomgått eller gransket, og til tider brukes et områdes EM-resultater alene for å rettferdiggjøre effekten av prosessen. Feilaktig valg av desinfeksjonsmiddel eller feil gjennomført desinfisering av overflater kan imidlertid føre til økte nivåer av kontaminering.

Tabell 6 i kapitlet «Generelt» inneholder grenser for luftbårne ikke-levedyktige partikler. Den omfatter universelt aksepterte grensene på 0,5 μm/m3 og noe mer kontroversielle grensene på 5,0 μm/m3.

Note 2 for denne tabellen gir en vitenskapelig forklaring på hvorfor det fremdeles er av interesse å dokumentere og dessuten finne trendene for antall for 5,0 μm/m3; med henvisning til anleggets CCS. Forenklet er ideen om overvåkning og påvisning av trend for disse større partiklene å se etter dokumentasjon av negative trender i området. Et eksempel på dette kan være utstyr som blir slitt og som begynner å avgi flere ikke-levedyktige partikler. Disse partiklene går tapt i det høyere nivået av bakgrunnsstøy på et 0,5-nivå, men kan være mer påviselig ved høyere partikkelstørrelse. Samme hva du tenker om spørsmålet om 5 mikrometer, er det her for å bli, i det minste i denne versjonen.

Avsnitt 9.20 omhandler hvordan et anlegg skal vurdere risikoen for å ikke kunne utføre visse ventede EM-prøver.

(«I tilfeller hvor det er kontaminering på grunn av involverte prosesser, og som potensielt kan skade partikkeltelleren eller utgjøre en fare (f.eks. levende organismer, pulveraktige produkter og strålingsfarer».)

Siden det å ikke utføre overvåking er kritisk, er det helt klart en risiko som må reduseres.

Avsnitt 9.24 berører ytelsen for prøvetaking innenfor de kritiske områdene. Enkelt sagt, bør ikke disse prøvetakingsteknikkene ha noen skadelig innvirkning på selve produksjonsprosessen. Disse metodene skal evalueres og dokumenteres i CCS. Avsnittet viser hvor det å ikke utføre prøvetaking utgjør en lavere risiko enn prøvetaking. For å være helt klar synes jeg personlig at miljøovervåkning er et veldig kraftig verktøy når det utføres riktig, men at verdien i enkelte tilfeller oppveies av risikoen.

Videreføring av temaet miljøovervåking og risiko, avsnitt 9.33 anmoder om at personellovervåkning skal være begrunnet vitenskapelig. For å vise dette vil jeg benytte en «risikobasert tilnærming» snarere enn en «generell tilnærming».

For eksempel kan en prosess hvor overvåkning utføres etter hvert kritiske inngrep være av større verdi enn én kun utført ved utgangen, uavhengig av antall inngrep. Nok en gang skal overvåkningshyppigheten for begge scenarioene underbygges innenfor CCS.

Den siste delen som skal knyttes til en CCS for anlegget i seksjonen 9 er avsnittet 9.37 Del xii. Her foreligger det et krav om at aktiviteter ved start og slutt av kampanjefylling (ofte forskjellig fra rutinemessige aktiviteter og potensielt med høyere risiko) skal dekkes av en aseptisk prosessimulering.

Konklusjon

En gjennomtenkt og implementert strategi for kontamineringskontroll skal hjelpe et anlegg med å redusere risikoen for produktkvalitetsdefekter. Basert på denne gjennomgangen ser det ikke ut til å være noen nye aktiviteter forbundet med prosessen, med unntak av dokumentasjonen for selve strategidokumentene. Grunnleggende sett vil en gjennomtenkt CCS kunne demonstrere for en inspektør eller revisor at anlegget er klart over sine spesifikke risikoer for produkter og hvordan de kan reduseres.

Et anleggs evne til å demonstrere dette bevissthetsnivået om potensielle problemer, viser langt på vei at det er en kompetent enhet som samsvarer med GMP.