Desinfiseringsmidler som brukes i et miljø der god produksjonspraksis (GMP) brukes, må valideres for å vise at de kan redusere typisk og forventet biobyrde til et akseptabelt nivå.

FDAs veiledning for bransjen for aseptisk prosessering av sterile legemiddelprodukter produsert gjennom aseptisk prosessering – de gjeldende retningslinjene for god produksjonspraksis av 2004. september – sier: «Rutinemessig brukte desinfiseringsmidler skal være effektive mot den normale mikrobielle vegetative floraen som utvinnes fra produksjonsanlegget»¹.

I tillegg er EudraLex Vol 4. «Reglene som gjelder for medisinske produkter i EU» Anneks 1, august 2022 sier: «4.34 Desinfiseringsprosessen bør valideres. Valideringsstudier bør vise hvor egnet og effektive desinfeksjonsmidler er for den spesifikke måten og typen overflatemateriale de brukes på, eller representativt materiale hvis det er berettiget, og bør også omfatte holdbarhetstid etter åpning for ferdig tilberedte løsninger som ikke brukes.²

I 2018 lanserte Ecolab Life Sciences desinfiseringsmiddelet Validex™ sitt effektivitetsprogram. Datapakken til Validex™ gir en klar og reproduserbar testmetode for evaluering av desinfeksjonsmidler til bruk i farmasøytiske renrom. Programmet er utviklet for å sikre en passende metode og akseptkriterier for bransjen som kan brukes globalt. Metoden ble deretter brukt til å utvikle et omfattende datasett ved hjelp av relevante renromsmikrofloraer og overflater.

Validex™ sin tilnærming reduserer kompleksiteten og hjelper farmasøytiske produsenter med å forbedre effektiviteten ved å gi spesifikk veiledning rundt valideringsprosesser for desinfiseringsmiddel i renrom.

Metodikken til Validex™ er basert på prinsippene i standardmetoden 'European Norm' (EN) EN 13697. Dette er en kvantitativ test av ikke-porøse overflater 3 utviklet av The European Committee for Standardization (CEN - Comité Européen de Normalization). CEN Technical Committee 216 produserer harmoniserte standarder og testmetoder for vurdering av virkningen til desinfeksjonsmidler og antiseptika.

Disse metodene i 'European Norm' (EN) er mye brukt og akseptert i Europa og i PIC/S-medlemsland i valideringen av desinfeksjonsmidler for renrom, men er ikke spesifikt utviklet for legemiddelindustrien.

For å illustrere dette er EN13697, testmetoden som vanligvis brukes til å validere desinfeksjonsmidler i renrom – og som uten tvil er en av de mest relevante metodene – faktisk ment å vise «aktiviteten til kjemiske desinfeksjonsmidler brukt i mat-, industri-, husholdnings- og institusjonsområder». Denne typen miljøer vil typisk ha svært forskjellige nivåer av tilsmussing, biobelastningsnivåer og mikroflora sammenlignet med de som vanligvis oppstår i et renromsmiljø.

På grunn av mangelen på en spesifikk testmetode utviklet for farmasøytisk industri, ble metoden til Validex™ utviklet med tanke på dette behovet, ved bruk av parametere som er egnet for validering av desinfeksjonsmidler for renrom og kriteriene i United States Pharmacopeia Chapter 1072 «Disinfectants and Antiseptics» (USP<1072>)⁴. Utviklingen av Validex™ har også tatt hensyn til variasjon i ulike regionale standarder, som EN-metodene og AOAC/ASTM, som inkluderer variasjon i organismestammer, biocid- og inokulasjonsvolumer og størrelsen på testoverflatene. Det er mer informasjon om programmet til Validex™ i artikkelen «Call for a global disinfectant standard» sin utgave fra november 2019⁵.

Selv om det finnes et forskriftsmessig krav til sluttbrukere om å validere desinfiseringsmidler som brukes i renrom, finnes det ingen veiledning for hvilken spesifikk metode som skal brukes. Mange sluttbrukere velger å bruke modifiserte versjoner av EN-standardmetodene, da de er robuste og godt utformet. De velger også å bruke akseptkriterier som gjenspeiler kravene til legemiddelbransjen, som de som er gitt i USP <1072>.

Bruken av modifiserte standarder for desinfiserende effektivitetsmetoder er en anerkjent tilnærming, allment akseptert av regulatorer. Den samme tilnærmingen ble brukt under utviklingen av Ecolabs program Validex™.

Etter introduksjonen av Validex™, og etter 6 år med vellykket implementering på tvers av en rekke biovitenskapelige sektorer, har Ecolab videreutviklet datapakken til å inkludere vurdering av desinfiserende våtkluter.

Inkorporering av mekanisk handling (tørking) i testmetoden er betydelig, da desinfiseringsmidler som brukes i renrommet vanligvis brukes med én eller annen form for mopping eller tørking. I 2015 ble en ny metode EN 16615: Kvantitativ test av ikke-porøse overflater med mekanisk handling⁶ for kluter brukt i det medisinske området introdusert for å vise effektiviteten til desinfeksjonsmidler og effekten av mekanisk virkning på denne effektiviteten.

I august 2022 ble oppdateringen av EudraLex Vol.4 Annex 1 utgitt. Dette påla sluttbrukerne å validere desinfiseringsmidlene «for den spesifikke måten de brukes på». Som et resultat, har denne metoden blitt et populært valg for validering av desinfiseringsmidler for renrom.

I 2020 ble EN 16615 inkludert i European Chemicals Agency (ECHA) Technical Agreement for Biocides v2.2⁷ som anbefalt metode for effektivitetstesting av desinfeksjonsmidler som brukes i praksis med mopping og tørking. Til tross for denne godkjenningen forble EN 16615-standarden primært utviklet for å vurdere bruken av mopping, og bruker en tung, standardisert påføringsvekt (2,4 kg) for å etterligne trykket som påføres ved bruk av denne teknikken. Siden vektpåføring (trykk) ikke er en faktor som vanligvis vurderes under en effektevaluering av biocid-kluter, skulle også videreutviklingen av Validex™ vurdere en tørkebevegelse denne faktoren. Arbeidet med utvikling av metode viste at et tyngre påføringstrykk økte observert nivået av observert mikrobiell dreping. Derfor ble det etablert en lettere og mer passende vekt for å gjenspeile håndtørking for metoden til Validex™ – som kan brukes til påføring under både mopping og tørking.

Som allerede nevnt, og i tråd med andre EN-standarder, er ikke EN 16615 utviklet spesielt for legemiddelbransjen. Som et resultat inkorporerer standardmetodikken en høy, innledende biobyrde (startinokulasjon) og tørking i en toveis bevegelse. Selv om EN 16615 kan betraktes som mer representativ for påføring av desinfiseringsmidler i den virkelige verden, er de beste praksisene for påføringsteknikker som vanligvis brukes i renromsmiljøet ikke innlemmet i metodikken.

Ecolabs nye valideringsmetode for desinfiseringsmiddel er spesielt utviklet for renromsmiljøet. Tørkemetoden til Validex™ inneholder best praksis av påføringsteknikk for renrom (enveis overlappende tørking). Andre faktorer som vurderes innenfor utviklingen av metode som er utviklet for å bedre representere renromsteknikker, inkluderer optimal bretting, lag, trykk og metning av kluter. Ecolab-metoden er også utviklet for å vurdere fjerning og bevegelse av organismer samt dreping (logreduksjon).

I kombinasjon med den mikrobielle effektvurderingen, er det viktig å vurdere validiteten til testmetodene. En av de vanligste fallgruvene som kan føre til ineffektiv evaluering av effektivitet, er at man ikke viser hvordan visse stadier av en testmetode kan påvirke og påvise mikrobiell levedyktighet. Uten støttende validering av metode, er det ikke alltid mulig å sikre at den påviste mikrobielle logreduksjonen skyldes biocid-effekt alene, eller på grunn av trinn i selve testmetoden som kan påvirke dette resultatet.

Som et eksempel vil de fleste testmetoder, inkludert EN-standardene og Validex™, inkludere et stadium av organismeinokulasjon på en overflate som deretter tørkes før påføring av biocider. Å forstå virkningen av dette tørketrinnet er avgjørende for å sikre at nok levedyktige organismer forblir på testoverflaten for å demonstrere ønsket logreduksjon, men også for å sikre at organismene ikke blir drept av denne prosessen alene i stedet for effekten av desinfeksjonsmiddelet som påføres etterpå.

Startinokulasjonsnivået og tørkeforholdene er vurdert og utviklet for Validex™ for å sikre at en gyldig og repeterbar test kan oppnås. Ytterligere testvaliditet vil inkludere vurdering av en nøytralisator som er i stand til å stoppe virkningen av biocider utover den validerte kontakttiden, samtidig som den ikke forårsaker noen toksisk effekt på testorganismen – alle hensyn ble tatt under utviklingen av Validex™.

Med en kombinasjon av både ikke-mekaniske og mekaniske studier av handling (tørking), gir Validex-programmet™ et omfattende datasett som bruker et bredt utvalg av vanlige renromsoverflater og mikrobiologisk flora som oppsummert i figur 1.0.