Innledning

Det er verdt å ta seg tid til å evaluere veien som førte til den etterlengtede oppdateringen av vedlegg 1 av EudraLex Volume 4 – retningslinjer for god fremstillingspraksis (GMP).

I 1989 ble den første utgaven av veiledningen «EudraLex The Rules Governing Medical Products in the European Union» som blant volumene inkluderte Volumet 4 «EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medical Products for Human and Veterinary Use» publisert, og inkluderte et vedlegg om produksjon av sterile medisinske produkter.

En annen utgave ble publisert i 1992, og videre oppdatering og omstrukturering av veiledningen fulgte.  Vedlegg 1 ble også revidert i løpet av 2000, men ingen fullstendig gjennomgang av vedlegget er utført siden forrige revisjonsutgave i 2008 – for over 10 år siden. En fullstendig omskriving har derfor lenge vært ønsket.



Relevansen av Vedlegg 1 utover EU

Som det fremgår av EUs retningslinjer for god produksjonspraksis når det gjelder legemidler til menneskelig og veterinær bruk - Introduksjon: «EUs farmasøytiske industri opprettholder høye standarder for kvalitetsstyring i utvikling, produksjon og kontroll av legemidler ... Produksjonsautorisasjoner kreves av samtlige farmasøytiske produsenter i EU om produktene selges innenfor eller utenfor unionen.»

Farmasøytiske produsenter innen EU, eller produsenter som leverer produkter til EU, er derfor pålagt å overholde EUs GMP'er.

EudraLex Vol.4 Vedlegg 1 er felles for alle EUs medlemsland, men også de deltakende myndighetene i (PIC/S). Fra og med juni 2018, 48 land har sluttt seg til som statlige medlemmer av PIC/S.

Oppdateringer eller revisjoner av EudraLex Vol. 4 Vedlegg 1 påvirker derfor GMP-standardene som brukes globalt og har betydelige og vidtrekkende konsekvenser.



Hvordan utkastet til Vedlegg utviklet seg

En indikasjon på at et utkast til en revidert og oppdatert versjon av 2008-versjonen av Vedlegg 1 var nært forestående, ble gitt av EU-kommisjonen i januar 2015 via et «Konseptdokument». Dette ble deretter fulgt opp av flere varsler om at en endring skulle komme på sikt. 

Den 20. desember 2017 utarbeidet EU-kommisjonen et utkast til revidert Vedlegg 1. Etter publiseringen var det en periode med offentlig høring som gikk fra 20. desember 2017 til 20. mars 2018. 

Utkastet til revisjon forsøkte å gjenspeile mange av fremskrittene innen steril produksjonsteknologi som hadde skjedd i de 10 foregående årene siden vedlegget ble oppdatert, spesielt med hensyn til RABS, isolatorer og engangsteknologier. Det var derfor en del betydelige endringer knyttet til disse områdene, men også oppdateringer av veiledning om operatøropplæring og kvalifisering, kvalifisering av desinfiseringsmidler for renromsoverflater og deres utløpsperioder i bruk, prosessvannsystemer, andre anleggsverktøy og lukkede produksjonssystemer. Det var en aksept og tilpasning med ICH Q9 (Quality Risk Management) og ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System). Det nye utkastet oppmuntret implisitt ved hjelp av prinsippene for Quality Risk Management (QRM), med mange referanser til QRM gjennomført i hele dokumentet.



Virkningen av oppdateringen av rengjøring og desinfisering i Vedlegg 1

Av de mange endringene utkastet til Vedlegg inneholdt, ser denne artikkelen spesielt på hvilken innvirkning utkastet hadde på kravene til rengjøring og desinfisering, og om den nyeste versjonen (Vedlegg 1 v.12 februar 2020) har endret veiledningen betydelig i så måte.

Det er riktig at det som er i det siste utkastet kan endres nok en gang etter høringsperioden. Reiseretningen for veiledningen er imidlertid rimelig klar. Det første utkastet oppmuntret til kontamineringskontroll og tiltak for å minimere risikoen for kontaminering (som inkluderer rengjøring og desinfeksjon) som skal vurderes helhetlig - nå endret i v.12 for å si at de alle bør betraktes som "sammen" innenfor en dokumentert kontrollstrategi hva kontaminering angår(CCS). 

Det vil bli vurdert som forsvarlig for sterile produsenter å sammenligne de foreslåtte endringene i utkastet til prosedyrer og praksis på egne steder for å avgjøre om justeringer på nettstedet CCS kommer til å være nødvendig for å forbli kompatible. 



Rengjøring versus desinfeksjon og fokus på desinfeksjonsrester

Vedlegg 1 v.12 februar 2020

«4. 36 Desinfeksjon av renrom er spesielt viktig. De skal rengjøres og desinfiseres grundig i samsvar med et skriftlig program. For at desinfiseringen skal være effektiv, bør den utføres før rengjøring for å fjerne overflatekontaminering ... Rengjøringsprogrammer bør effektivt fjerne rester etter desinfiseringsmidler.»

5. 4 Rengjøringsprosessen for [utstyr] bør valideres til:

i. Fjern eventuelle rester eller urenheter som kan påvirke desinfiseringsmiddelets effektivitet.

ii. Minimer kjemisk, mikrobiell og partikkelforurensning av produktet under prosessen og før desinfeksjon. Det har lenge blitt akseptert at begrepene «rengjøring» og «desinfeksjon» bør betraktes som to forskjellige termer, og det kan ofte være nyttig å betrakte disse som to tydelig forskjellige prosesser innen renromsmiljøer.

Vedlegget 1 tidligere kalt «Sanitering» hadde allerede fått navnet «Desinfisering» og var blitt utvidet i utkastet til Vedlegg utstedt i 2017, noe som indikerer at dette var et område med økt fokus. Separasjonen av disse to prosessene er nå tydelig fasttømret. 

Rengjøringsprosessen er fjerning av fysiske urenheter, tilgrising eller desinfeksjonsrester fra en overflate som ellers kan utgjøre en risiko for fysisk, kjemisk eller partikkelforurensning til renromsområdet eller produktene som produseres i dette. Tilstedeværelsen av urenheter, tilgrisning eller rester på en overflate kan også presentere en fysisk barriere som hindrer kontakt med desinfiseringsmidler som kan påføres en overflate eller på mikroorganismer som er til stede, noe som potensielt påvirker virkningen av desinfiseringsmiddelet.

Rengjøring av bruttonivåer av urenheter eller tilgrisning utføres vanligvis ved hjelp med passende (HEPA-filtrerte) støvsugere, eller ved våt tørking eller mopping med vann av passende kvalitet eller et rent vaskemiddel designet for å væte og/eller emulgere urenhetene for å hjelpe med eliminering og fjerning.

Til sammenligning refererer desinfeksjon til anvendelsen av et kjemikalium med en kjent antimikrobiell aktivitet eller virkning, for en bestemt kontakttid for å redusere den tilstedeværende biobyrden til et akseptabelt nivå.

Det har lenge rådd bekymring for desinfeksjonsrester som vedvarer på overflater etter påføring, og det er mange eksempler på at farmasøytiske selskaper mottar observasjoner og henvisninger for tilstedeværelse av synlige rester i renromsmiljøene. 

Tilstedeværelsen av synlige rester har ofte blitt sett tidligere som en indikasjon på at en rengjørings- og desinfiseringsprosess ikke er helt under kontroll, da selve aktiviteten etterlater «kontaminasjon» på overflaten. Utkastet til Vedlegg går nå videre og nevner bekymringen om at selve restene kan ha noen skjulte virkninger.

Rotasjon og bruk av desinfiseringsmidler

Vedlegg 1 v.12 februar 2020

«4. 36 Desinfeksjon av renrom er spesielt viktig. De skal rengjøres og desinfiseres grundig i samsvar med et nedfelt program... Mer enn en type desinfeksjonsmiddel bør brukes for å sikre at der de har forskjellige virkningsformer og deres kombinerte bruk er effektiv mot alle bakterier og sopp. Desinfisering skal omfatte periodisk bruk av et sporedrepende middel. Overvåking skal utføres regelmessig for å vurdere effektiviteten av desinfeksjonsprogrammet og for å oppdage endringer i typer mikrobiell flora (f.eks. organismer som er motstandsdyktige mot det desinfeksjonsregimet som for tiden er i bruk).»

«4.38 Desinfiseringsmidler og rengjøringsmidler som brukes i klasse A-sone og klasse B-områder skal være sterile a priori (desinfiseringsmidler som brukes i klasse C og D kan også være pålagt å være sterile). Der desinfiseringsmidler og vaskemidler består av den sterile produktprodusenten, skal de overvåkes for mikrobiell forurensning. Fortynning bør oppbevares i tidligere rensede beholdere og skal kun lagres i definerte perioder. Dersom desinfiseringsmidler og rengjøringsmidler leveres «ferdige», kan resultater fra analysesertifikater eller samsvar aksepteres med forbehold om vellykket gjennomføring av riktig leverandørkvalifisering.»



Desinfiseringsmidler er vanligvis delt inn i bredspektrede desinfiseringsmidler eller sporedrepende midler (vanligvis mer aggressive, oksiderende kjemiske produkter som er i stand til å trenge inn i og drepe bakterielle endosporer). 

Mens kravet om å rotere et bredspektret desinfeksjonsmiddel med et sporedrepende middel «i samsvar med et skriftlig program» (dvs. ikke bruker sporedrepende midler kun reaktivt) gjenstår, har vedleggsutkastet v. 12 utstedt i februar 2020 endret seg noe. Det ser nå ut til å innebære bruk av to forskjellige (muligens bredspektrede) desinfiseringsmidler med forskjellige virkningsformer i tillegg til periodisk bruk av et sporedrepende midler, men dette trenger avklaring.

Selv om denne praksisen noen ganger blir oppdaget, kan det være liten verdi i å rotere to bredspektrede desinfiseringsmidler som utøver en virkning på et lignende spekter av organismer. Å ha to bredspektrede desinfiseringsmidler som må roteres, kan også øke kompleksiteten når det gjelder prosedyrer, og øke valideringsbyrden og kontrollen av materialer på stedet. 

Vedleggsutkast v.12, fortsetter, kanskje skuffende, å henvise til organismer som er «motstandsdyktige» mot desinfiseringsregimet. Konseptet med ervervet snarere enn medfødt motstand som forekommer på et sted har vært et omstridt punkt i årevis, med lite bevis på dette fenomenet i det fremtidige. 

Kravet om at desinfiseringsmidler skal være effektive mot den typiske floraen som oppstår, og ideen om at effekten av desinfiseringsmidlene som brukes, og hvilke typer organismer som oppstår, bør evalueres jevnlig, er sunn. Dette er formålet med å ha periodisk bruk av sporicider, for å sikre at desinfeksjonsmiddelrotasjonen som brukes har et komplett spekter av aktivitet, inkludert bakterielle endosporer. 

Kravet om at desinfiseringsmidler og rengjøringsmidler som brukes i klasse A-sone og klasse B-områder skal være sterile før bruk (kalt klasse A- og B-områder i Vedlegg 1 2008 og i utkastet 2017 og for at løsninger som skal overvåkes for mikrobiell kontaminering, forblir på plass.

Interessant nok fremhever Vedlegg 1 utkast v.12 at desinfiseringsmidler som brukes i klasse C og D, også kan pålegges å være sterile. Dette er igjen en indikasjon på at QRM-prinsipper må anvendes. Bruk av sterile produkter i områder av lavere kvalitet skal ikke utelukkes dersom kontamineringen som finnes i et desinfeksjonsmiddel, kan ha skadelig innvirkning på et produksjonsområde og/eller produktene som produseres innenfor det området. 

Forberedelse av desinfeksjonsmiddel fra konsentrater internt

Vedlegg 1 v.12 februar 2020

«4.38 ... Hvor desinfiseringsmidler og rengjøringsmidler tilberedes av den sterile produktprodusenten, bør de overvåkes for mikrobiell kontaminering. Fortynning bør oppbevares i tidligere rensede beholdere og skal kun lagres i definerte perioder. Dersom desinfiseringsmidler og rengjøringsmidler leveres «ferdige», kan resultater fra analysesertifikater eller samsvar aksepteres med forbehold om vellykket gjennomføring av riktig leverandørkvalifisering.»

Konsentratversjoner av desinfiseringsmidler har lenge vært brukt og anses av mange for å være en praktisk og kostnadseffektiv måte å produsere store mengder desinfiseringsmiddel til bruk. Utkastet til Vedlegg 1 utstedt i 2017 gjorde det imidlertid klart at det var økte vurderinger rundt filtreringsprosesser, inkludert minimering av antall aseptiske manipulasjoner (inkludert ikke-iboende aseptiske forbindelser), filtreringsprosessforhold, filterintegritetstesting, validering før og etter bruk, bruksfiltertrykk, bakterieoppbevaring og filterhåndtering som alle påvirket desinfiseringsmidler som ble forberedt og filtrert i sterile områder.

I utgangspunktet krevde Vedlegg 1 utkast 2017 at det skulle tas en vannprøve som er «verste tilfelle-plassering» hver gang systemet brukes til produksjons- og tilvirkingsprosesser. Dette er nå tonet betydelig ned i utkastet v.12.

Til tross for det reduserte kravet til vanntesting i det siste utkastet, skal sluttbrukerne fortsatt vurdere den «samlede kostnaden» for tilberedeing av desinfiseringsmidler fra konsentrater med økt fokusering på tilbereding og filtrering. Den ekstra opplæringen, dokumentasjonen og overvåkingen som kreves for prosessen, bør også tas hensyn til.

Validering av desinfiseringsmidlenes virkning og i bruksutløpsperioder

Vedlegg 1 v.12 februar 2020

 «4. 37 Desinfeksjonsprosessen må valideres. Valideringsstudier skal demonstrere egnethet og virkningen av desinfiseringsmidler på den spesifikke måten de brukes på, og skal støtte utløpsperiodene for forberedte løsninger i bruk.»

«4.38 Fortynning skal oppbevares i tidligere rensede beholdere og skal kun lagres i definerte perioder. Dersom desinfiseringsmidler og rengjøringsmidler leveres «ferdige», kan resultater fra analysesertifikater eller samsvar aksepteres med forbehold om vellykket gjennomføring av riktig leverandørkvalifisering.»

Vedlegget sier klart at virkningen (effekten) av desinfiseringsmidler skal valideres, og at valideringen skal være representativ for den spesifikke måten de brukes på. Dette forsterker at sluttbrukere av desinfiseringsmidler nøye bør vurdere kontakttider, overflatematerialer og metodikk som brukes til å validere desinfiseringsmidler. 

Det krever også at "utløp under bruk" eller ventetid for en desinfiserende løsning er demonstrert gjennom validering. Dette kan innebære en valideringsstudie for å bestemme hvor lenge et konsentrat eller en fortynning fremstilt av et konsentrat forblir effektivt, stabilt og ukontaminert etter åpning. Dette kan utgjøre en ytterligere økt belastning for brukere som tilbereder rengjøringsmidler eller desinfiseringsmidler fra konsentrat i stedet for å bruke «ferdige» eller bruksklare produkter. Her vedkjenner vedleggsutkastet at sertifikater for analyse eller samsvar fra godkjente leverandører kan være tilstrekkelig, og avviser behovet for validering.

Konklusjon:

Revidert versjon 12 av utkastet til Vedlegg 1 utstedt i februar 2020 beholder mye av reiseretningen til 2017-utkastet med hensyn til veiledning for rengjøring og desinfisering som en integrert del av en kontamineringskontrollstrategi (CCS). 

Noen av de viktigste fokusområdene i både 2017-utkastet og den nyeste versjonen (v.12) er nå:

• I vedlegget ble bekymringen om at rester kan ha skjulte virkninger, nevnt.


• Impliserer bruk av to forskjellige bredspektrede desinfiseringsmidler med forskjellige virkningsformer i tillegg til periodisk bruk av et sporedrepende middel er nødvendig/ønskelig. 


• Kravet til desinfiseringsmidler og vaskemidler som brukes i klasse A-sone og klasse B-områder for å være sterile før bruk, forblir på plass.


• Potensiell bruk av sterile desinfiseringsmidler i renrom i klasse C og D, basert på QRM.


• Validering av desinfiseringsmiddelvirkning skal være representativ for den spesifikke måten desinfiseringsmidler som brukes. 


• «Utløpsdato» eller holdetid skal også demonstreres gjennom validering dersom desinfiseringsmidler tilberedes internt. 

Den endelige versjonen av vedlegget kommer alltid til å inneholde noe tekst som kan være åpen for tolkning og kan selvfølgelig aldri være en perfekt veiledning for alle lesere. Ytterligere offentlig høring er underveis, der et utvalgt antall relevante grupper og organisasjoner i bransjen er klare til å ytterligere kommentere og foreslå avklaringer og endringer til saksordføreren.

Man håper at denne korte høringsperioden, med et mer spisset utvalg av grupper og organisasjoner, kan resultere i en endelig versjon av Anneks 1 i 2020.